Dr Paweł Sztromwasser realizuje projekt finansowany grantem z konkursu “Polonez 3” Narodowego Centrum Nauki, w którym tworzy narzędzia bioinformatyczne do poszukiwania patogennych mutacji w regionach regulatorowych ludzkiego genomu.
Cukrzyca monogenowa jest rzadką chorobą genetyczną odpowiadającą za ok 5% przypadków cukrzycy w Polsce. Powodują ją mutacje pojedynczych genów, a przebieg i leczenie może się różnić w zależności od genu, który jest uszkodzony. Na przykład, pacjenci chorzy na najczęstszy rodzaj cukrzycy monogenowej, HNF1A-MODY powodowany przez mutacje w genie HNF1A, mogą zastąpić zastrzyki insuliny lekami na bazie pochodnych sulfonylomocznika. Pacjenci z wadami w genie kodującym glukokinazę (GCK) powodującymi GCK-MODY zazwyczaj w ogóle nie potrzebują leczenia.
Rodzaj cukrzycy monogenowej rozróżnia się na poziomie molekularnym, szukając mutacji w genach mogących powodować chorobę. Spośród pacjentów skierowanych na badania genetyczne ok. 25-40% otrzymuje molekularną diagnozę. U pozostałych znane geny powodujące chorobę nie wykazują wad. Podobnie jest w przypadku wielu innych rzadkich chorób monogenowych. Przypuszczamy że w dużej części tych przypadków, genetyczne przyczyny choroby mogą ukrywać się poza genami kodującymi białka.
Ludzki genom, oprócz genów kodujących białka zawiera dużą ilość regionów regulatorowych i genów niekodujących, które również mogą pełnić funkcje regulatorowe. Badacze szacują, że aż 20-40% ludzkiego genomu może mieć funkcje regulatorowe. Dla porównania jedynie ok 1% genomu koduje białka. Regulatory genów działając na różnych poziomach mają pośredni lub bezpośredni wpływ na ilość białek które są produkowane z genów. W odróżnieniu od wad samych genów, które powodują produkcję niefunkcjonalnych białek, uszkodzenia regulatorów powodują nieprawidłowe ilości poprawnie tworzonych białek. Efekt końcowy może być bardzo podobny i opisano już wiele przypadków chorób genetycznych powodowanych przez mutacje regulatorów genów. Wyzwaniem jest to, że w porównaniu z genami kodującymi białka, na temat regionów regulatorowych wiemy dużo mniej. W efekcie, zmiany w sekwencji regulatorów dużo trudniej zinterpretować. Biorąc dodatkowo pod uwagę ich ogromną ilość, znalezienie mutacji odpowiedzialnej za chorobę w regulatorze genu jest jak przysłowiowe poszukiwanie igły w stogu siana. I mimo że odczytanie sekwencji genomu człowieka jest już na wyciągnięcie ręki, interpretacja zmian w tej sekwencji ciągle pozostaje dużym wyzwaniem.
Mierzymy się z tym wyzwaniem w ramach projektu zatytułowanego “Development of novel bioinformatics software for analysis of genetic variation in non-coding elements of the human genome: case of a rare monogenic disorder“. Naszym celem jest opracowanie metody wykorzystującej publicznie dostępne dane na temat tkankowo-specyficznych regulatorów genów, genów niekodujących oraz interakcji pomiędzy nimi a genami kodującymi białka, w celu znalezienia regionów regulatorowych potencjalnie związanych z daną chorobą monogenową. Metoda jest rozwijana w formie aplikacji internetowej – Remus – dostępnej dla wszystkich zainteresowanych badaczy, zarówno zajmujących się cukrzycami jak i innymi chorobami monogenowymi.
Swój pierwszy test metoda przejdzie na rzadkim zespole chorób HNF1B-MODY, charakteryzującym się cukrzycą, torbielami nerek oraz możliwymi objawami towarzyszącymi. W projekcie zostaną pobrane próbki DNA od pacjentów z klinicznym obrazem HNF1B-MODY, u których nie znaleziono mutacji w genie HNF1B. Sekwencjonowanie genomów tych pacjentów i poszukiwanie w nich mutacji sprawczych z użyciem Remusa umożliwi nam zoptymalizowanie parametrów metody, oraz pokaże jej skuteczność. Wierzymy, że niektórzy z pacjentów biorących udział w projekcie dowiedzą się więcej o molekularnych przyczynach swojej choroby. Liczymy też na to że genetyczne wyniki tego projektu pozwolą nam dowiedzieć się więcej na temat mechanizmu tej rzadkiej choroby, i że będą miały przełożenie na jej diagnostykę i leczenie.
Projekt jest finansowany grantem z konkursu “Polonez 3” Narodowego Centrum Nauki, który otrzymał dofinansowanie w ramach programu finansowania badań naukowych i innowacji UE „Horyzont 2020”.
